恶性肿瘤是导致人类死亡的最主要死因之一，研究显示，2018年全球癌症新发病例约为1810万， 死亡病例960 万，化疗药物作为肿瘤治疗最主要的途径，具有毒副作用大、靶向性差等特点，制约了抗肿瘤化疗药物的临床疗效。 抗体药物偶联药物（ADC）是以一个化学偶联链将细胞毒性药物共价偶联到单抗上，以单抗为载体，将细胞毒药物特异性的运载到表达癌症特异性抗原的肿瘤细胞表面，之后，抗原抗体复合物通过细胞内吞作用进入肿瘤细胞内部。ADCs 需要在血液循环中稳定，进入癌细胞后，其偶联链在溶酶体作用或在酶、还原性物质的作用下释放出细胞毒药物而发挥抗肿瘤活性。能有效提高具有药物的靶向性、降低毒性、改变药物的溶解度从而增加药物药效，成为抗肿瘤药物的研究热点。 本团队在前期研究中计算机辅助药物设计（CADD）和文献数据库检索分析，已初步筛选出多种具有肿瘤细胞活性的目标化合物，并对多种化合物进行体外抗肿瘤活性筛选及目标化合物药物结构修饰，发现YN-21(白花丹素结构修饰物)，YN-15(羽扇豆醇结构修饰物)、YN-01(羟基喜树碱结构修饰物)以及YN-03(紫杉醇结构修饰物)对肺癌细胞、慢粒性白血病细胞、肝癌细胞等不同肿瘤细胞具有显著的体外抑制活性，IC50达到纳摩尔级别，提示上述化合物具有作为抗肿瘤药物开发的潜力，将其进一步开发为靶向抗肿瘤药物能增强目标化合物的靶向性及降低目标化合物的毒性，具有临床意义。 因此，本团队在前期研究的基础上，将继续根据目标化合物的物理化学特性，基于ADC药物设计的整体思路，设计一种新的靶向性抗肿瘤新药，并利用不同肿瘤细胞体外模型及裸鼠肿瘤病理模型从体内和体外全面、系统地评价ADC新药抗肿瘤作用的应用潜力；此外，进一步对ADC新药进行毒理学研究，评价ADC药物与原化合物对正常组织细胞及动物的毒性作用，为ADC新药临床实验提供安全性的实验基础及数据支持。

恶性肿瘤是导致人类死亡的最主要死因之一，研究显示，2018年全球癌症新发病例约为1810万， 死亡病例960 万，目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，依次为乳腺癌、前列腺、结肠癌、皮肤非黑素瘤、胃癌和肝癌。化疗是肿瘤治疗最主要的途径，化疗通过具有抑制肿瘤活性的药物治疗达到治疗作用。 细胞毒药物是一类可有效杀伤肿瘤细胞并抑制其增殖的药物，是化疗药物选择的主要选择之一。但是，因其药效的非特异性，对正常组织细胞同样具有毒性，可通过皮肤接触或吸入等方式造成包括生殖系统、泌尿系统、肝肾系统的毒害，还有致畸作用。所以，很多药物尽管被证明具有显著的肿瘤细胞毒性，但因其对正常细胞的巨大毒副作用，无法应用于临床。 本团队在前期研究中对目标化合物体外抗肿瘤活性进行全面系统的研究，为ADC新药开发的弹头分子药物选择提供理论依据和实验支持，预期项目完成后能为恶性肿瘤防治提供一种高效低毒且靶向性强的的抗肿瘤ADC新药。 本项目将构建一种全新的ADC靶向抗肿瘤药物，通过体外实验、动物整体实验，分别从药效、靶向性及毒性三个方面全面的评价ADC新药的临床应用潜力，预计在本项目完成后，能确定一种新的ADC新药的设计方案及合成途径，并且完成该ADC新药临床前研究的药理及毒理研究部分。本项目能为靶向药物抗肿瘤开发提供新的方法和思路，对推动国内靶向抗肿瘤药物开发产业的健康发展具有重大意义，也为其他抗肿瘤药物研究提供了示范，具有明显的经济效益和社会效益。